Startsida
Hjälp
Sök i LIBRIS databas

     

 

Sökning: onr:p236ngc3mrlwjq5m > Ligand with Two Mod...

Ligand with Two Modes of Interaction with the Dopamine D-2 Receptor-An Induced-Fit Mechanism of Insurmountable Antagonism [Elektronisk resurs]

Ågren, Richard (författare)
Zeberg, Hugo (författare)
Stępniewski, Tomasz Maciej (författare)
Free, R. Benjamin (författare)
Reilly, Sean W. (författare)
Luedtke, Robert R. (författare)
Arhem, Peter (författare)
Ciruela, Francisco (författare)
Sibley, David R. (författare)
Mach, Robert H. (författare)
Selent, Jana (författare)
Nilsson, Johanna (författare)
Sahlholm, Kristoffer (författare)
Umeå universitet Medicinska fakulteten (utgivare)
Umeå universitet Medicinska fakulteten (utgivare)
Publicerad: American Chemical Society (ACS), 2020
Engelska.
Ingår i: ACS Chemical Neuroscience. - 1948-7193. ; 11:19, 3130-3143
Läs hela texten
Läs hela texten
Läs hela texten
  • E-artikel/E-kapitel
Sammanfattning Ämnesord
Stäng  
  • A solid understanding of the mechanisms governing ligand binding is crucial for rational design of therapeutics targeting the dopamine D 2 receptor (D 2 R). Here, we use G protein-coupled inward rectifier potassium (GIRK) channel activation in Xenopus oocytes to measure the kinetics of D 2 R antagonism by a series of aripiprazole analogues, as well as the recovery of dopamine (DA) responsivity upon washout. The aripiprazole analogues comprise an orthosteric and a secondary pharmacophore and differ by the length of the saturated carbon linker joining these two pharmacophores. Two compounds containing 3- and 5-carbon linkers allowed for a similar extent of recovery from antagonism in the presence of 1 or 100 μM DA (>25 and >90% of control, respectively), whereas recovery was less prominent (∼20%) upon washout of the 4-carbon linker compound, SV-III-130, both with 1 and 100 μM DA. Prolonging the coincubation time with SV-III-130 further diminished recovery. Curve-shift experiments were consistent with competition between SV-III-130 and DA. Two mutations in the secondary binding pocket (V91A and E95A) of D 2 R decreased antagonistic potency and increased recovery from SV-III-130 antagonism, whereas a third mutation (L94A) only increased recovery. Our results suggest that the secondary binding pocket influences recovery from inhibition by the studied aripiprazole analogues. We propose a mechanism, supported by in silico modeling, whereby SV-III-130 initially binds reversibly to the D 2 R, after which the drug-receptor complex undergoes a slow transition to a second ligand-bound state, which is dependent on secondary binding pocket integrity and irreversible during the time frame of our experiments. 

Ämnesord

Medical and Health Sciences  (hsv)
Basic Medicine  (hsv)
Neurosciences  (hsv)
Medicin och hälsovetenskap  (hsv)
Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper  (hsv)
Neurovetenskaper  (hsv)

Genre

government publication  (marcgt)

Indexterm och SAB-rubrik

drug kinetics
competitive binding
antipsychotics
PET scan
molecular dynamics simulation
Xenopus oocytes
arrestin
HEK cells
Inställningar Hjälp

Ingår i annan publikation. Gå till titeln ACS Chemical Neuroscience

Om LIBRIS
Sekretess
Hjälp
Fel i posten?
Kontakt
Teknik och format
Sök utifrån
Sökrutor
Plug-ins
Bookmarklet
Anpassa
Textstorlek
Kontrast
Vyer
LIBRIS söktjänster
SwePub
Uppsök

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.

Copyright © LIBRIS - Nationella bibliotekssystem

 
pil uppåt Stäng

Kopiera och spara länken för att återkomma till aktuell vy